ویژگی های فارماکولوژیک دکسمدتومیدین و کاربرد آن در دلیریوم بعد از عمل در بیماران مسن

دلیریوم بعد از عمل به هذیان گویی در بیماران پس از انجام مراحل جراحی گفته می شود. ویژگی های اصلی آن اختلال در سطح هوشیاری و اختلال شناختی، با نوسانات زیاد در وضعیت و دوره نسبتاً کوتاه بیماری است. دکسمدتومیدین (DEX) نوع جدیدی از داروهای خواب آور آرام بخش است که اثرات مهار کننده سیستم عصبی سمپاتیک، آرام بخش، بی دردی متوسط، کاهش دوز بیهوشی و کاهش هذیان پس از عمل دارد.

در سال های اخیر، دکسمدتومیدین به طور فزاینده ای در پیشگیری و درمان دلیریوم پس از عمل (POD) در بیماران مسن استفاده شده است. این مقاله خصوصیات دارویی دکسمدتومیدین و کاربردهای مرتبط با آن در دلیریوم بعد از عمل در بیماران مسن را خلاصه و خلاصه می کند. دلیریوم یک عارضه شایع پس از جراحی بزرگ است. بر اساس گزارشات متون، بروز دلیریوم بعد از عمل در بیماران مسن بالای 65 سال به 54.4 درصد می رسد که به طور قابل توجهی بیشتر از عوارض شدید پس از عمل مانند انفارکتوس میوکارد و نارسایی تنفسی است.

وقوع دلیریوم بعد از عمل می تواند یک سری اثرات نامطلوب بر روی بیماران داشته باشد، از جمله ماندن طولانی مدت در ICU، افزایش هزینه های بستری در بیمارستان، افزایش بروز عوارض بعد از عمل و کاهش طولانی مدت عملکرد شناختی. دکسمدتومیدین یک داروی بسیار انتخابی آگونیست های گیرنده α 2 است که می تواند به ترتیب بر روی سیستم عصبی مرکزی و محیطی تأثیر بگذارد و اثرات ضد اضطرابی، خواب آور آرام بخش، ضد درد متوسط ​​و سایر موارد را اعمال کند. آنها به طور گسترده در عمل بالینی به عنوان ادجوانت آرام بخش برای لوله گذاری تراشه در بیماران جراحی، نگهداری بیهوشی و تهویه مکانیکی در بیماران ICU استفاده می شوند.

مقالات متعددی تایید کرده اند که دکسمدتومیدین دارای اثرات ضد التهابی و محافظت کننده عصبی است، که می تواند به طور موثر آسیب ایسکمی خونرسانی مجدد مغزی را کاهش دهد و بروز دلیریوم بعد از عمل را کاهش دهد. یک مطالعه اخیر نشان داد که در یک مطالعه کنترل‌شده با دارونما روی دکس‌مدتومیدین و سالین، استفاده از دکس‌مدتومیدین می‌تواند بروز دلیریوم بعد از عمل را در بیماران مسن تحت عمل جراحی غیرقلبی تا 50 درصد در مقایسه با گروه کنترل کاهش دهد. این مقاله مجموعه ای از اطلاعات مرتبط در مورد ویژگی های دارویی دکسمدتومیدین هیدروکلراید و کاربرد آن در هذیان پس از عمل در بیماران مسن را به منظور ارائه راهنمایی جامع تر در کار بالینی خلاصه می کند.

1. دلیریوم بعد از عمل

هذیان پس از عمل یک اختلال عملکرد مغزی است که در اثر عوامل مختلفی از جمله سن بالا، اختلالات شناختی قبل از عمل، بیماری‌های همراه با سایر بیماری‌ها و استرس آسیب‌زا ایجاد می‌شود که همگی می‌توانند بروز هذیان پس از عمل را افزایش دهند. دلیریوم بعد از عمل عمدتاً به صورت اختلال در سطح هوشیاری، نقص توجه و اختلال شناختی ظاهر می شود. تظاهرات بالینی آن دارای دو ویژگی متمایز است، یعنی شروع حاد و دوره نوسان بیماری. شروع حاد به شروع ناگهانی علائم در عرض چند ساعت یا چند روز اشاره دارد.

نوسانات در این وضعیت به علائمی اشاره دارد که اغلب در عرض 24 ساعت ظاهر می شوند، ناپدید می شوند، بدتر می شوند یا کاهش می یابند، با نوسانات قابل توجه و یک دوره بیداری متوسط. بروز دلیریوم بعد از عمل در بیماران مسن بالاست، اما مطالعات بالینی نشان داده است که 40 درصد از هذیان های بعد از عمل قابل پیشگیری است. برای بیمارانی که قبلاً هذیان پس از عمل را تجربه کرده‌اند، باید به اصل تشخیص و درمان به موقع، با بیشترین تلاش برای کاهش شدت هذیان و کوتاه کردن مدت وقوع هذیان، پایبند بود. در حال حاضر، توافق روشنی در مورد پاتوژنز دلیریوم وجود ندارد. تئوری های مورد مطالعه و شناخته شده شامل نظریه پاسخ التهابی، نظریه پاسخ استرس، نظریه ریتم شبانه روزی و نظریه کولینرژیک است.

2. خصوصیات دارویی دکسمدتومیدین

دکسمدتومیدین، نام شیمیایی 4- [(1S) -1- (2،3-دی متیل فنیل) اتیل] -1H-ایمیدازول، انانتیومر سمت راست مدتومیدین است و یک انتخاب بالا معمولاً در عمل بالینی آگونیست های گیرنده α2 آدرنرژیک است. دارای اثرات ضد اضطراب، آرام بخش، خواب آور و ضد درد است.

2.1 اثرات روی سیستم عصبی مرکزی: اثرات آرام بخش و خواب آور دکسمدتومیدین با اثر آن بر گیرنده های لوکوس سرولئوس α 2 ساقه مغز، پاسخ های فیزیولوژیکی خواب را ایجاد می کند. اثر ضد درد دکسمدتومیدین با اثر بر لوکوس سرولئوس، نخاع و اندام های محیطی α که از طریق 2 گیرنده انجام می شود، حاصل می شود.

مطالعه ای بر روی جراحی تومور مغزی نشان داد که اثرات آرام بخش و ضد درد دکسمدتومیدین می تواند سرعت متابولیسم مغز و جریان خون مغزی را در بیماران مبتلا به تومورهای مغزی کاهش دهد، فشار داخل جمجمه را کاهش دهد، لوله گذاری زودهنگام پس از جراحی را تسهیل کند و همچنین مصرف داروهای بیهوشی و مواد افیونی را کاهش دهد. . دکسمدتومیدین علاوه بر اثرات آرام بخش، خواب آور، ضد اضطراب و ضد درد معمولی، اثرات محافظتی عصبی خاصی نیز بر روی مغز دارد (مکانیسم اثرات محافظت عصبی دکسمدتومیدین در زیر به تفصیل توضیح داده خواهد شد).

2.2 اثرات بر روی سیستم تنفسی: دکسمدتومیدین در حالی که اثرات آرام بخش و خواب آور دارد، اثر خفیفی بر سیستم تنفسی دارد. این اثر آرام بخش و خواب آور شبیه خواب فیزیولوژیکی است و تغییرات تهویه نیز مشابه خواب طبیعی است، بنابراین افسردگی تنفسی کمتری وجود دارد. در آزمایشی با مقایسه غلظت خونی رمی فنتانیل و دکسمدتومیدین در داخل بدن، غلظت خون دکسمدتومیدین به 2.4 میکروگرم در لیتر رسید، هیچ اثر بازدارنده تنفسی دکسمدتومیدین مشاهده نشد. با این حال، دکسمدتومیدین می‌تواند با آرام کردن تنش عضلات حلق باعث انسداد راه هوایی شود و برای جلوگیری از عوارض جانبی، نظارت دقیق همچنان در داروهای بالینی ضروری است.

2.3 اثرات بر سیستم قلبی عروقی: اثرات دکسمدتومیدین بر سیستم قلبی عروقی عمدتاً به صورت کاهش ضربان قلب و کاهش مقاومت عروقی سیستمیک آشکار می شود که منجر به کاهش برون ده قلبی و افت فشار خون می شود. اثر دکسمدتومیدین بر فشار خون می‌تواند به صورت یک اثر دو طرفه ظاهر شود، با غلظت‌های پایین دکس‌مدتومیدین که فشار خون را کاهش می‌دهد و غلظت‌های بالای دکس‌مدتومیدین باعث افزایش فشار خون می‌شود.

شایع ترین عوارض جانبی دکسمدتومیدین، بروز عوارض جانبی قلبی عروقی، عمدتاً از جمله افت فشار خون و برادی کاردی است. دلیل اصلی این است که دکسمدتومیدین با تحریک گیرنده های α 2 قلب، سیستم عصبی سمپاتیک را مهار می کند و منجر به برادی کاردی انعکاسی و بروز افت فشار خون می شود. برای عوارض جانبی مانند افت فشار خون و برادی کاردی ناشی از دکسمدتومیدین، روش‌های درمانی عمدتاً شامل کاهش یا توقف انفوزیون دارو، تسریع در جایگزینی مایعات، بالا بردن اندام‌های تحتانی و استفاده از داروهای فشار دهنده عروق (مانند آتروپین و گلوکورونیوم بروماید) است. علاوه بر این، تحقیقات نشان داده است که دکسمدتومیدین همچنین اثر محافظتی خاصی بر میوکارد ایسکمیک پس از انسداد جریان خون کرونر دارد.

3. کاربرد و نواقص داروهای سنتی در دلیریوم بعد از عمل در بیماران سالمند

3.1 داروهای ضد روان پریشی: مطالعات قبلی نشان داده اند که هالوپریدول با دوز پایین می تواند بروز دلیریوم بعد از عمل را در بیماران مسن در بخش مراقبت های ویژه کاهش دهد. با توسعه فناوری تشخیصی و تحقیقات گسترده در مقیاس چند مرکز، در سال های اخیر، نتایج تحقیقات نشان داده است که هالوپریدول نمی تواند بروز هذیان را در بیماران مسن بدحال کاهش دهد و همچنین نمی تواند نرخ بقای کوتاه مدت بیماران سالمند را بهبود بخشد. که قبلاً هذیان پس از عمل را تجربه کرده اند. هالوپریدول در حین مصرف دارای عوارض جانبی برای سیستم عصبی مرکزی و سیستم قلبی عروقی مانند واکنش های سیستم خارج مهره ای، طولانی شدن فاصله QT، آریتمی، افت فشار خون و غیره می باشد، بنابراین در عمل بالینی استفاده از این نوع دارو به عنوان یک داروی معمول توصیه نمی شود. برای جلوگیری از هذیان

3.2 مهارکننده های کولین استراز: اگرچه مطالعات متعدد ارتباط بین کمبود کولینرژیک و هذیان را نشان داده اند، مطالعات متعدد نشان داده اند که مهارکننده های کولین استراز هیچ تاثیری در پیشگیری از هذیان پس از عمل در بیماران مسن ندارند. در حال حاضر، استفاده از مهارکننده های کولین استراز در عمل بالینی برای پیشگیری و درمان هذیان پس از عمل در بیماران مسن مورد حمایت قرار نمی گیرد.

3.3 داروهای بنزودیازپین: برای هذیان ناشی از ترک الکل یا ترک داروی بنزودیازپین می توان از این دارو استفاده کرد. برای بیماران معمولی دلیریوم یا بیماران هذیانی پرخطر که ترک الکل یا ترک داروی بنزودیازپین ندارند، مصرف این دارو می تواند خطر هذیان را افزایش دهد. بنابراین، استفاده از این نوع دارو برای درمان معمول هذیان توصیه نمی شود.

4. کاربرد و مزایای دکسمدتومیدین در دلیریوم بعد از عمل در بیماران مسن

4.1 محافظت عصبی مغز: دکسمدتومیدین به عنوان نوع جدیدی از داروهای آرام بخش و خواب آور، به طور فزاینده ای در عمل بالینی مورد استفاده قرار می گیرد. هافمن و همکاران برای اولین بار در آزمایشات حیوانی مشخص شد که دکسمدتومیدین دارای یک اثر محافظت کننده عصبی بر روی مغز است که می تواند آنتاگونیست α2-آدرنرژیک اتمیزول را معکوس کند. یک کارآزمایی تصادفی دوسوکور کنترل شده با دارونما توسط سو و همکاران. دریافتند که استفاده پیشگیرانه از دکسمدتومیدین با دوز کم (0-1 در ساعت) μG/kg می تواند به طور موثری بروز هذیان را در بیماران ICU سالمند 7 روز پس از جراحی کاهش دهد.

کاراسکو و همکاران دریافتند که در مقایسه با هالوپریدول، دکسمدتومیدین می تواند زمان ماندن را کوتاه کرده و بروز هذیان را در بیماران بدون تهویه مکانیکی در ICU کاهش دهد. در حال حاضر مطالعات زیادی در مورد مکانیسم حفاظتی دکسمدتومیدین بر روی اعصاب مغزی انجام شده است. تعداد زیادی از ادبیات تایید کرده اند که دکسمدتومیدین عمدتاً با مهار فعالیت عصبی سمپاتیک، کاهش غلظت کاتکول آمین، مهار آزادسازی گلوتامات و تنظیم آپوپتوز سلولی، اثرات محافظت کننده عصبی بر روی مغز اعمال می کند.

4.1.1 مهار فعالیت سیستم عصبی سمپاتیک: کاهش غلظت کاتکول آمین: دکسمدتومیدین می تواند هم فعالیت سیستم عصبی سمپاتیک را مهار کند و هم مستقیماً بر روی بدن سلولی و دندریت های نورون های مونوآمین در گیرنده های α 2 مغز تأثیر بگذارد و ترشح کاتکول آمین ها از نوراپین را کاهش دهد. پایانه های عصبی دکسمدتومیدین می تواند با مهار سیستم عصبی سمپاتیک و کاهش پاسخ های استرس در بدن، ترشح عوامل التهابی و سیتوکین ها را در موش های شوک ناشی از اندوتوکسین کاهش دهد. دکسمدتومیدین می تواند اسپاسم عروقی ناشی از خونریزی زیر عنکبوتیه در خرگوش ها را با مهار آزادسازی کاتکول آمین ها در بافت مغز کاهش دهد و اثر محافظتی بر آسیب مغزی دارد.

4.1.2 غلظت متعادل یون کلسیم: مهار آزادسازی گلوتامات: ایسکمی و هیپوکسی می تواند باعث آزاد شدن اسیدهای آمینه تحریکی (مانند گلوتامات) در مغز شود. غلظت بالای گلوتامات می تواند باعث تحریک بیش از حد گیرنده های N-متیل-D-آسپارتات در نورون ها شود که منجر به هجوم یون کلسیم و فعال شدن پروتئازهای وابسته به کلسیم می شود و باعث آسیب اسکلت سلولی و آسیب رادیکال های آزاد می شود. دکسمدتومیدین می تواند غشای پیش سیناپسی α 2-AR را فعال کند، کانال های کلسیمی با ولتاژ دردار نوع N را مهار کرده و مستقیماً هجوم یون کلسیم را مهار می کند. در عین حال، می‌تواند کانال‌های پتاسیم به سمت بیرون را باز کند، غشای پیش سیناپسی را دپلاریزه کند، به طور غیرمستقیم هجوم یون کلسیم را مهار کند و در نتیجه آزاد شدن گلوتامات را مهار کند.

4.1.3 تنظیم آپوپتوز سلولی: آپوپتوز سلولی یک مرگ برنامه ریزی شده فعال ارگانیسم های چند سلولی است که توسط ژن های متعدد کنترل می شود که عمدتاً شامل کاسپاز-1، کاسپاز-3 و غیره می شود. از تأثیر آن بر عملکرد عصبی شناختی طولانی مدت جلوگیری می کند و آسیب ایسکمی خونرسانی مجدد را در ریه های موش کاهش می دهد.

4.2 کاهش دوز بیهوشی: دگزمتومیدین اغلب به عنوان مکمل بیهوشی در عمل بالینی استفاده می شود و اثر هم افزایی با بیهوش کننده های استنشاقی، پروپوفول، میدازولام و مواد افیونی دارد. هنگامی که با هم استفاده می شود، می تواند دوز سایر داروهای بیهوشی را کاهش دهد. بر اساس گزارشات متون، داروهای بی حس کننده استنشاقی مانند سووفلوران و ایزوفلوران می توانند نفوذپذیری سد خونی مغزی (BBB) ​​را افزایش دهند و در نتیجه بروز و پیشرفت هذیان پس از عمل را افزایش دهند.

دکسمدتومیدین گیرنده های α 2 سیستم عصبی مرکزی را فعال می کند می تواند اختلال عملکرد محور غده فوق کلیوی هیپوفیز هیپوتالاموس (HPA) را بهبود بخشد، پاسخ استرس را تضعیف کند و آسیب به سیستم های حسی و حرکتی پس از بیهوشی سووفلوران را کاهش دهد.

4.3 حفظ ثبات همودینامیک: بیماران مسن، به ویژه مبتلایان به بیماری های همزمان مانند فشار خون بالا و بیماری عروق کرونر قلب، باید به حفظ ثبات همودینامیک در حین جراحی توجه کنند تا از نوسانات شدید فشار خون جلوگیری شود. در جراحی کرانیوتومی، تحریک شدید درد می تواند سیستم عصبی سمپاتیک را فعال کرده و باعث افزایش قابل توجه فشار خون و فشار داخل جمجمه شود. تحقیقات سندرز و همکاران نشان داده است که تجویز دکسمدتومیدین به بیماران بیهوشی عمومی که تحت رزکسیون تومور داخل جمجمه قرار می گیرند، می تواند نوسانات شدید همودینامیک را در حین کرانیوتومی، دیسکسیون پوست سر و سایر روش ها کاهش دهد و همچنین دوز داروهای ضد فشار خون را کاهش دهد.

5. روش و دوز توصیه شده دکسمدتومیدین برای دلیریوم بعد از عمل در بیماران مسن

نشان داده شده است که هم آرام‌بخشی کمکی حین عمل و هم آرام‌بخشی بعد از عمل ICU با دکس‌مدتومیدین، بروز دلیریوم بعد از عمل را در بیماران مسن کاهش می‌دهند و مدت هذیان پس از عمل را کوتاه می‌کنند. اتحادیه اروپا دکسمدتومیدین را برای آرامبخشی در بیماران بزرگسال تایید کرده است. شایع ترین واکنش نامطلوب انفوزیون دکسمدتومیدین، بروز حوادث قلبی عروقی، عمدتاً از جمله افت فشار خون و برادی کاردی است. در استفاده بالینی، باید توجه زیادی به بروز افت فشار خون و برادی کاردی در بیماران داشت. اگرچه چنین موقعیت هایی در عمل بالینی شیوع کمی دارند، اما همچنان باید آنها را جدی گرفت و از ایجاد ایست قلبی جلوگیری کرد. افراد مسن اغلب کاهش عملکرد کلیه را تجربه می کنند. هنگام استفاده از دکسمدتومیدین که عمدتاً از طریق کلیه ها دفع می شود، باید بار تزریق آهسته 0.5 برای زمان بندی میکروگرم بر کیلوگرم در نظر گرفته شود، انفوزیون بیش از 10 دقیقه یا بدون بار برای پیشگیری استفاده شود.